----------這是2021年九月發(fā)表在Nature雜志上關(guān)于mRNA疫苗歷史的綜述，讓我們一起了解下mRNA疫苗的歷史點(diǎn)點(diǎn)，原文名稱：The tangled history of mRNA vaccines，作者：Elie Dolgin，翻譯摘自網(wǎng)絡(luò)，有部分刪減。
1987年底，羅伯特·馬龍（Robert Malone）進(jìn)行了一個(gè)具有里程碑意義的實(shí)驗(yàn)。他將mRNA鏈與脂肪滴混合，創(chuàng)造出一種大分子混合物，使沐浴在這種遺傳物質(zhì)混合物中的人類細(xì)胞吸收了mRNA，并開始從中產(chǎn)生蛋白質(zhì)。
Malone當(dāng)時(shí)是加州Salk生物研究所的研究生（Salk Institute for Biological Studies），他意識到這一發(fā)現(xiàn)可能在醫(yī)學(xué)方面具有深遠(yuǎn)的意義，隨后記下了一些簽有日期的筆記。他在1988年1月11日寫道，如果細(xì)胞可以從傳遞到它們體內(nèi)的mRNA生成蛋白質(zhì)，就有可能把RNA當(dāng)作藥物來治療疾病。同年晚些時(shí)候，Malone馬龍的實(shí)驗(yàn)又表明青蛙胚胎能夠吸收這些mRNA。這是第一次有人使用脂肪滴來促進(jìn)mRNA進(jìn)入活體。這些實(shí)驗(yàn)也是通向歷史上最重要和最有利可圖的mRNA新冠疫苗的基石。面向全球數(shù)億人的基于mRNA的covid-19疫苗，僅2021年的全球銷售額就將超過500億美元。
但成功的道路并不是直通羅馬的平坦大道。Malone的實(shí)驗(yàn)本身也借鑒了其他研究人員的工作，mRNA被認(rèn)為太不穩(wěn)定而且昂貴，無法作為藥物或疫苗使用。數(shù)十個(gè)學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室和公司都致力于作為藥物的想法，努力尋找正確的脂肪和核酸配方-這些正是mRNA疫苗的基石。
今天的mRNA是在馬龍?jiān)趯?shí)驗(yàn)室工作幾年后發(fā)明的，包括化學(xué)修飾的RNA和不同類型的脂肪泡將它們送入細(xì)胞(見“mRNA新冠狀病毒疫苗內(nèi)部”)。盡管如此，自稱“mRNA疫苗發(fā)明者”的Malone認(rèn)為他的工作沒有得到足夠的贊揚(yáng)。“我應(yīng)該被寫入歷史。”他告訴Nature雜志。
隨著mRNA疫苗的大規(guī)模應(yīng)用，關(guān)于誰開創(chuàng)這項(xiàng)技術(shù)值得贊揚(yáng)的爭論正在升溫。事實(shí)上，mRNA疫苗技術(shù)利用了30多年來數(shù)百名研究人員的工作成果。
下面的故事闡明了許多科學(xué)發(fā)現(xiàn)成為改變生活的創(chuàng)新的方式：可以從中了解到科學(xué)創(chuàng)新改變生活的過程可能包括了幾十年的阻礙、否定和潛在利潤的斗爭，但更多的是慷慨、好奇和頑強(qiáng)的毅力、以對抗懷疑和不斷探索的精神。正如亞利桑那大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家Paul Krieg所說的：“這是一個(gè)漫長的過程，你永遠(yuǎn)不知道哪些步驟會有用。”
mRNA起步：
Malone的實(shí)驗(yàn)并不是突然出現(xiàn)的。早在1978年，科學(xué)家們就已經(jīng)使用被稱為脂質(zhì)體的脂肪膜結(jié)構(gòu)將mRNA運(yùn)輸?shù)叫∈蠛腿祟惣?xì)胞中來誘導(dǎo)蛋白質(zhì)表達(dá)。脂質(zhì)體包裝并保護(hù)mRNA，然后與細(xì)胞膜融合，將遺傳物質(zhì)送入細(xì)胞。這些實(shí)驗(yàn)本身就建立在多年研究脂質(zhì)體和mRNA的基礎(chǔ)上；這兩者都是在20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)的(見“mRNA疫苗的歷史”)。
然而，研究早期，很少有研究人員把mRNA作為一種醫(yī)療產(chǎn)品來考慮，主要因?yàn)檫€沒有一種方法能夠在實(shí)驗(yàn)室中制造這種遺傳物質(zhì)。相反，多數(shù)人用它來研究基本的分子過程。大多數(shù)科學(xué)家從兔子血液、培養(yǎng)的小鼠細(xì)胞等來源中重新使用mRNA。
在1984年，Krieg和生物學(xué)家Douglas·Melton及分子生物學(xué)家Tom·Maniatis和哈佛大學(xué)的Michael·Green等人利用從病毒中提取的RNA合成酶等在實(shí)驗(yàn)室得到了具有生物活性的mRNA，這一核心方法至今仍在使用。然后Krieg將實(shí)驗(yàn)室制造的mRNA注射到青蛙的卵子中，證明它的工作原理與真實(shí)一樣。Melton和Krieg都認(rèn)為合成mRNA主要是作為研究基因功能和活性的工具。直到1987年，在Melton發(fā)現(xiàn)mRNA可以激活和阻止蛋白生產(chǎn)后，他才幫助成立一家公司探索使用合成RNA阻止靶基因表達(dá)治療疾病，但在他的實(shí)驗(yàn)室里仍然沒有人想到疫苗。
一般來說，RNA通常以難以置信的不穩(wěn)定性而聞名，RNA周圍的一切都需要很謹(jǐn)慎。因此，哈佛大學(xué)技術(shù)開發(fā)辦公室決定不申請RNA合成方法的專利，研究人員只是將試劑交給了一家叫Promega的公司，這是一家實(shí)驗(yàn)室用品公司，作為回報(bào)他們得到了少量的版稅和一箱香檳。
專利糾紛：
幾年后，Malone使用哈佛團(tuán)隊(duì)的方法合成了mRNA，但他添加了一種帶正電荷的新型脂質(zhì)體增強(qiáng)了與帶負(fù)電荷的mRNA主鏈結(jié)合的能力。這些脂質(zhì)體是由生物化學(xué)家Philip·Felgner開發(fā)的。盡管Malone成功地利用脂質(zhì)體將mRNA傳遞到人類細(xì)胞和青蛙胚胎中，但他卻從未獲得博士學(xué)位，因?yàn)樗?span lang="EN-US">Salk的導(dǎo)師Inder·Verma不合。他早在1989年就離開了研究生院，到Vical公司為Felgner工作。在那里，他們和威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的合作者表明脂質(zhì)mRNA復(fù)合物可以刺激小鼠體內(nèi)產(chǎn)生蛋白質(zhì)。
在這以后事情變得混亂起來。1989年3月，Vical和Salk都開始申請專利，不過Salk公司很快就放棄了。1990年，Verma（Malone的導(dǎo)師）加入了Vical公司的咨詢委員會，Malone認(rèn)為Verma和Vical達(dá)成了一項(xiàng)幕后交易，使相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)落入了Vical手中。Malone只被列為幾個(gè)發(fā)明人之一，不再從隨后的授權(quán)交易中獲得個(gè)人利益。因此Malone宣稱他們利用他的思想致富。但Verma和Felgner斷然否認(rèn)了Malone的指控。Verma表示完全是胡說八道，他說放棄專利申請的決定取決于Salk的技術(shù)轉(zhuǎn)讓辦公室。在1989年8月Malone離開了Vical，理由是他與Felgner在科學(xué)判斷和學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)上存在分歧。在進(jìn)入學(xué)術(shù)界工作之前，他完成了醫(yī)學(xué)院的學(xué)業(yè)，并接受了一年的臨床培訓(xùn)。在學(xué)術(shù)界，他試圖繼續(xù)研究mRNA疫苗，但難以獲得資金。因此他開始專注于DNA疫苗和傳遞技術(shù)。2001年，他開始從事商業(yè)和咨詢工作。在過去的幾個(gè)月里，他開始公開抨擊mRNA疫苗的安全性，不過正是他的研究才使這種疫苗成為可能。Malone舉例說，疫苗產(chǎn)生的蛋白質(zhì)會破壞人體細(xì)胞，而且疫苗接種的風(fēng)險(xiǎn)超過了好處，但這些說法被其他科學(xué)家和衛(wèi)生官員一再駁斥。
生產(chǎn)制造的一些歷史契機(jī)
Malone離開Vical后，Vical在1991年與世界最大的疫苗開發(fā)企業(yè)之一美國Merck公司簽訂了價(jià)值數(shù)百萬美元的研究合作。Merck公司的科學(xué)家評估了老鼠的mRNA技術(shù)想要制造流感疫苗，但后來放棄了這一方法。Merck公司前科學(xué)家effrey·Ulmer說是生產(chǎn)成本和可行性讓他們躊躇不前。法國一家名為Transgène的小型生物技術(shù)公司的研究人員也有同感。在那里由Pierre· Meulie領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組與工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的伙伴合作，1993年首次證明脂質(zhì)體中的mRNA可以在小鼠體內(nèi)引發(fā)特定的抗病毒免疫反應(yīng)。Transgène的研究人員為他們的發(fā)明申請了專利，并繼續(xù)研究mRNA疫苗。但Meulie估計(jì)他需要至少1億美元來優(yōu)化平臺，他不打算為這樣一個(gè)棘手、高風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目要那么多錢。因此在Transgène的母公司停止支付維持該專利的費(fèi)用后，該專利失效了。與Merck公司的研究小組一樣，Meulie的研究小組也將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了DNA疫苗和其他載體運(yùn)載系統(tǒng)，最終產(chǎn)生了一些用于獸醫(yī)應(yīng)用的疫苗，例如防止養(yǎng)魚場感染的疫苗。就在上個(gè)月，印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)緊急批準(zhǔn)了世界上第一個(gè)用于人類的DNA疫苗，以幫助預(yù)防COVID-19。盡管DNA疫苗在人類身上取得成功的速度很慢，但行業(yè)對DNA技術(shù)的協(xié)同推進(jìn)對RNA疫苗也有好處，一位叫Ulmer的人說，從生產(chǎn)考慮和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)到序列設(shè)計(jì)和分子研究，從DNA中學(xué)到的許多東西都可以直接應(yīng)用于RNA，這為RNA的成功提供了基礎(chǔ)。
不斷奮斗
在20世紀(jì)90年代和21世紀(jì)頭十年的大部分時(shí)間里，幾乎所有考慮開發(fā)mRNA疫苗的公司都選擇了將資源投資到別處。畢竟傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，mRNA太容易降解，而且生產(chǎn)成本太高。而30年前率先研制出一種自我擴(kuò)增RNA疫苗的病毒學(xué)家Peter·Liljeström說這是一場持續(xù)的奮斗。另一位1989年創(chuàng)立第一家專注于RNA的實(shí)驗(yàn)室用品公司Ambion的Matt·Winkler也說RNA很難處理，他曾表示如果當(dāng)時(shí)問是否可以把RNA注射到別人體內(nèi)來制造疫苗他一定會嘲笑。不過mRNA疫苗在腫瘤學(xué)領(lǐng)域受到了更大的歡迎，它被當(dāng)作一種治療藥物，而不是用來預(yù)防疾病。從基因治療師David·Curiel的工作開始，一些科學(xué)家和公司都在探索mRNA是否可以用于治療癌癥。他們覺得如果mRNA編碼了癌細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì)，那么將其注射到體內(nèi)可能會訓(xùn)練免疫系統(tǒng)攻擊這些細(xì)胞。Curiel已經(jīng)在老鼠身上取得了一些進(jìn)展，不過他表示當(dāng)向Ambion咨詢商業(yè)化的機(jī)會時(shí)，該公司表示看不到該技術(shù)的任何經(jīng)濟(jì)潛力。另一位癌癥免疫學(xué)家Eli·Gilboa取得了更大的成功他從血液中提取免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)它們吸收合成編碼腫瘤蛋白的mRNA，然后把這些細(xì)胞注射回體內(nèi)，在那里可以組織免疫系統(tǒng)攻擊潛伏的腫瘤，他也和杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的同事們在老鼠身上證明了這一點(diǎn)，這導(dǎo)致了第一家mRNA治療公司于1997年成立。到20世紀(jì)90年代末時(shí)Gilboa的學(xué)術(shù)合作伙伴開始人體試驗(yàn)，他的商業(yè)附屬公司也進(jìn)行了自己的臨床研究。直到幾年前一種晚期候選疫苗在一次大型試驗(yàn)中失敗前這種方法一直看起來很有希望。現(xiàn)在它基本上過時(shí)了，但是Gilboa的工作產(chǎn)生了重要的影響，它啟發(fā)了德國CureVac和BioNTech兩家公司的創(chuàng)始人開始研究mRNA。這兩家公司是目前最大的mRNA公司。CureVac的Ingmar·Hoerr和BioNTech的U?ur ?ahin表示在了解Gilboa所做的事情后，他們也想做同樣的事情，不過要直接將mRNA注入人體?，F(xiàn)在就職于佛羅里達(dá)邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的Gilboa說，這是一個(gè)雪球效應(yīng)。
加速啟動
Hoerr是第一個(gè)取得成功的人。他2000年在德國Tübingen大學(xué)發(fā)現(xiàn)直接注射可以引起小鼠的免疫反應(yīng)。同年，他創(chuàng)建了CureVac。但幾乎沒有科學(xué)家或投資者對此感興趣。在一次會議上，Hoerr展示了早期老鼠數(shù)據(jù)，他說有一個(gè)諾獎(jiǎng)獲得者堅(jiān)決否定了他的發(fā)現(xiàn)。不過最終隨著的資金慢慢流入他們在幾年后開始了人體測試。該公司當(dāng)時(shí)的首席科學(xué)官Steve·Pascolo是第一個(gè)研究對象，他給自己注射了mRNA，現(xiàn)在他的腿上仍留有頭部一樣大的白色疤痕，這是皮膚科醫(yī)生為分析做穿刺活檢留下的。不久之后，一項(xiàng)更正式的試驗(yàn)開始了，該試驗(yàn)涉及針對皮膚癌患者的腫瘤特異性mRNA。?ahin和他的免疫學(xué)家妻子Özlem Türeci也在20世紀(jì)90年代末開始研究mRNA，但等了比Hoerr更長的時(shí)間才創(chuàng)辦了一家公司。他們多年來一直致力于這項(xiàng)技術(shù)，獲得了專利、論文和研究經(jīng)費(fèi)。2007年他們向投資者推銷了一項(xiàng)商業(yè)計(jì)劃表示如果成功將是突破性的，他獲得了1.5億美元的種子資金。同一年，一家名為RNARx的mRNA公司獲得了一筆數(shù)額更小的資金美國政府向小企業(yè)提供的97396美元資助。該公司的創(chuàng)始人、生物化學(xué)家Katalin Karikó和免疫學(xué)家Drew Weissman當(dāng)時(shí)都在費(fèi)城的賓夕法尼亞大學(xué)工作，他們有了一些現(xiàn)在被認(rèn)為是關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)：改變部分mRNA代碼有助于合成mRNA繞過細(xì)胞的固有免疫防御。
真知灼見
Karikó在20世紀(jì)90年代一直在實(shí)驗(yàn)室辛苦工作，目標(biāo)是將mRNA轉(zhuǎn)化到藥物平臺，不過資助機(jī)構(gòu)一直拒絕她的資助申請。1995年在多次被拒絕后，她被要求離開賓夕法尼亞大學(xué)或接受降職和減薪。最終她選擇留下來繼續(xù)頑強(qiáng)追求改進(jìn)Malone的方案并設(shè)法誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生具有治療意義的大而復(fù)雜的蛋白質(zhì)。1997年她開始與Weissman合作，當(dāng)時(shí)Weissman剛剛在賓夕法尼亞大學(xué)建立了一個(gè)實(shí)驗(yàn)室。他們一起計(jì)劃開發(fā)一種基于mRNA的艾滋病疫苗。但是當(dāng)Karikó將mRNA注射到小鼠體內(nèi)后，引發(fā)了大量的炎癥反應(yīng)。她和Weissman很快就發(fā)現(xiàn)了原因：合成的mRNA激發(fā)了一系列被稱為Toll樣受體的免疫傳感器，這些受體對病原體發(fā)出的危險(xiǎn)信號起首要反應(yīng)。2005年他們報(bào)告說重新排列mRNA的核苷酸尿苷上的化學(xué)鍵，產(chǎn)生一種類似物“偽尿苷”，似乎可以阻止人體將該mRNA識別為敵人。當(dāng)時(shí)很少有科學(xué)家認(rèn)識到這些修飾過的核苷酸的治療價(jià)值。不過科學(xué)界很快意識到它們的潛力，2010年9月干細(xì)胞生物學(xué)家Derrick·Rossi領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)描述了如何利用修飾過的mRNA將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胚胎樣干細(xì)胞，然后轉(zhuǎn)化為收縮的肌肉組織，這一發(fā)現(xiàn)引起了轟動。Derrick·Rossi被《時(shí)代》雜志評為2010年的重要人物之一。他在劍橋與人共同創(chuàng)立了一家名為Moderna的公司。Moderna曾試圖得到賓夕法尼亞大學(xué)為Karikó s和Weissman改良mRNA申請專利的許可。但在未能與RNARx達(dá)成協(xié)議后，賓夕法尼亞大學(xué)選擇了快速支付。2010年2月它授予麥迪遜一家小型實(shí)驗(yàn)室試劑供應(yīng)商獨(dú)家專利權(quán)?，F(xiàn)在更名為Cellscript的這家公司只在這筆交易中支付了30萬美元但它將繼續(xù)從Moderna和BioNTech獲得數(shù)億美元的再授權(quán)費(fèi)，這兩家公司是首批COVID-19 mRNA疫苗的創(chuàng)始者，這兩種疫苗都含有修飾過的mRNA。與此同時(shí)，RNARx用掉了80萬美元的小企業(yè)撥款，并于2013年停止運(yùn)營，此時(shí)Karikó加入了BioNTech。
真假爭論
Karikó和Weissman的發(fā)現(xiàn)是否對mRNA疫苗的成功至關(guān)重要，研究人員仍存在爭議。Moderna一直使用修飾過的mRNA，但該行業(yè)其他一些人沒有。Shire制藥公司的研究人員推斷，如果添加正確的帽狀結(jié)構(gòu)并去除所有雜質(zhì)，未經(jīng)修飾的mRNA同樣有效。Shire公司的研究負(fù)責(zé)人Michael Heartlein表示這是RNA的質(zhì)量問題。Shire公司將其mRNA組合出售給了位于劍橋的生物公司Translate，并繼續(xù)推進(jìn)這項(xiàng)技術(shù)。盡管Translate的一些人類數(shù)據(jù)表明其mRNA不會引發(fā)不良免疫反應(yīng)，但其平臺仍有待臨床驗(yàn)證，他們的COVID-19候選疫苗仍在人類試驗(yàn)早期。不過法國制藥巨頭Sanofi已經(jīng)被該技術(shù)的前景所說服，2021年8月該公司宣布計(jì)劃以32億美元收購Translate。與此同時(shí)CureVac也改變mRNA的基因序列以最大限度地減少疫苗中的尿苷含量作為緩解策略。經(jīng)過20年的努力該公司的狂犬疫苗和COVID-19候選疫苗早期試驗(yàn)都取得了成功。但6月份的后期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，CureVac的冠狀病毒候選疫苗的防護(hù)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Moderna或BioNTech的疫苗。因此，部分mRNA專家認(rèn)為“偽尿苷”是該技術(shù)的重要組成部分，并表示Karikó和Weissman的發(fā)現(xiàn)是值得認(rèn)可和獎(jiǎng)勵(lì)的。位于劍橋的合成生物學(xué)公司Strand Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Jake Becraft表示，在這方面，真正的贏家是修飾過的RNA。該公司致力于研究基于mRNA的療法。不過不是每個(gè)人都這么肯定，我國蘇州阿博根生物科技有限公司首席執(zhí)行官薄穎表示，有多種因素可能會影響mRNA疫苗的安全性和有效性，mRNA的化學(xué)修飾只是其中之一。該公司研發(fā)的新冠mRNA疫苗目前處于后期臨床試驗(yàn)階段，該產(chǎn)品使用未經(jīng)修飾的mRNA。
脂質(zhì)突破
說到關(guān)鍵技術(shù)，許多專家強(qiáng)調(diào)了另一項(xiàng)對mRNA疫苗至關(guān)重要的創(chuàng)新，一種微小的被稱為脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)脂肪泡，它保護(hù)mRNA并將其傳送到細(xì)胞中。這項(xiàng)技術(shù)來自加拿大溫哥華英屬哥倫比亞大學(xué)的一名生物化學(xué)家Pieter Cullis的實(shí)驗(yàn)室以及他創(chuàng)立或領(lǐng)導(dǎo)的幾家公司。從20世紀(jì)90年代末開始，他們開創(chuàng)了LNPs，用于傳遞抑制基因活性的核酸鏈。其中一種名為patisiran的治療方法已被批準(zhǔn)用于治療一種罕見的遺傳病。在基因沉默療法在臨床試驗(yàn)中展示出希望之后，2012年Cullis的兩家公司開始在基于mRNA藥物中探索LNP傳遞系統(tǒng)。例如，由首席執(zhí)行官Thomas·Madden領(lǐng)導(dǎo)的溫哥華Acuitas Therapeutics公司，與賓夕法尼亞大學(xué)的Weissman集團(tuán)和幾家mRNA公司建立了合作關(guān)系，以測試不同的mRNA LNP配方,其中之一現(xiàn)在可以在BioNTech和CureVac的COVID-19疫苗中找到。Moderna的LNP混合物也沒有什么不同。這些納米粒子是四種脂肪分子的混合物，其中三種有助于結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性，第四種稱為可電離的脂質(zhì)的是LNP成功的關(guān)鍵。這種物質(zhì)在實(shí)驗(yàn)室條件下是帶正電的，這與Felgner和Malone在20世紀(jì)80年代后期開發(fā)的脂質(zhì)體具有類似的優(yōu)勢。但是Cullis和他的商業(yè)伙伴提出的可電離的脂質(zhì)在生理?xiàng)l件下，比如在血液中，會轉(zhuǎn)換成中性電荷，這就限制了對身體的毒性作用。更重要的是，四脂能夠允許產(chǎn)品儲存更長時(shí)間，并保持其在體內(nèi)的穩(wěn)定性。Ian·MacLachlan說他曾在幾家與cullis相關(guān)的企業(yè)擔(dān)任高管，他說這是他們現(xiàn)在擁有的藥理學(xué)的全部內(nèi)容。到2000年代中期，一種混合和制造這些納米顆粒的新方法被設(shè)計(jì)出來。它使用了T型接頭裝置，將溶解在酒精中的脂肪與溶解在酸性緩沖液中的核酸結(jié)合在一起。當(dāng)兩種溶液合并時(shí)，各組分自發(fā)形成了密集的LNPs。事實(shí)證明，這是一種比其他方法更可靠的技術(shù)?，F(xiàn)在是圣地亞哥Replicate生物科學(xué)公司首席開發(fā)官的Andrew Geall形容說一旦所有的部分都湊在一起，就終于有了一個(gè)可以規(guī)?；倪^程。2012年Geall領(lǐng)導(dǎo)了第一個(gè)將LNPs與RNA疫苗結(jié)合起來的團(tuán)隊(duì)。每個(gè)mRNA公司現(xiàn)在都使用這個(gè)LNP交付平臺和制造系統(tǒng)的一些變體，不過誰擁有相關(guān)的專利仍然是法律糾紛的主題。目前，Moderna正在與總部位于溫哥華的cullis旗下企業(yè)Arbutus Biopharma就COVID-19疫苗中發(fā)現(xiàn)的LNP技術(shù)的所有權(quán)問題展開激烈的競爭。
行業(yè)誕生
到21世紀(jì)后期，已經(jīng)有幾家大型制藥公司進(jìn)入了mRNA領(lǐng)域。例如2008年，Novartis和Shire都建立了mRNA研究單位，前者(由Geall領(lǐng)導(dǎo))專注于疫苗，后者(由Heartlein領(lǐng)導(dǎo))專注于治療。2012年，美國國防高級研究計(jì)劃局決定開始資助行業(yè)研究人員研究RNA疫苗和藥物，BioNTech就是在那一年成立的，此外這一決定推動了其他初創(chuàng)企業(yè)的加入。Moderna是在這項(xiàng)工作基礎(chǔ)上發(fā)展起來的公司之一，到2015年該公司已經(jīng)籌集了超過10億美元的資金，并承諾能夠利用mRNA誘導(dǎo)體內(nèi)的細(xì)胞制造自己的藥物，從而治療蛋白質(zhì)缺失或缺陷引起的疾病。當(dāng)這個(gè)計(jì)劃受挫時(shí)，由首席執(zhí)行官Stéphane Bancel領(lǐng)導(dǎo)的Moderna選擇優(yōu)先考慮一個(gè)不那么宏大的目標(biāo)也就是生產(chǎn)疫苗。最初，這讓許多投資者和旁觀者感到失望，因?yàn)橐呙缙脚_似乎沒有那么具有變革性，也沒有那么有利可圖。到2020年初，Moderna已經(jīng)開發(fā)出9種可用于傳染性疾病人體測試的mRNA候選疫苗。但是沒有幾個(gè)是非常成功的，其中只有一項(xiàng)進(jìn)展到更大階段的試驗(yàn)。但當(dāng)新冠病毒爆發(fā)時(shí)，Moderna迅速采取了行動，在病毒基因組序列在網(wǎng)上公布后的幾天內(nèi)就研制出了原型疫苗。隨后，該公司與美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)合作，在不到10周的時(shí)間里進(jìn)行了小鼠研究和人體試驗(yàn)，生物科技公司也采取了全員參與的方式。2020年3月該公司與總部位于紐約的制藥公司Pfizer合作，臨床試驗(yàn)以創(chuàng)紀(jì)錄的速度進(jìn)展，在不到8個(gè)月的時(shí)間里，完成了從首次人體試驗(yàn)到緊急批準(zhǔn)。有兩種授權(quán)疫苗都使用LNPs中改良的mRNA，兩者都含有編碼SARSCoV-2刺突蛋白的序列，該蛋白的形狀更易于誘導(dǎo)保護(hù)性免疫。許多專家表示，由NIAID疫苗學(xué)家Barney Graham、得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Jason McLellan和斯克里普斯大學(xué)的Andrew Ward設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)調(diào)整也是一項(xiàng)值得稱道的貢獻(xiàn)，盡管這是針對冠狀病毒疫苗的，而不是作為一般平臺的mRNA疫苗。說到專利，會發(fā)現(xiàn)在關(guān)于mRNA發(fā)現(xiàn)的榮譽(yù)討論中，一些爭議與誰擁有利潤豐厚的專利有關(guān)。但是，大部分基礎(chǔ)性知識產(chǎn)權(quán)可以追溯到1989年Felgner、Malone和他們在Vical的同事提出的主張以及1990年Liljeström提出的主張。這些文件自發(fā)行之日起只有17年的期限，所以現(xiàn)在屬于公共領(lǐng)域。即使是2006年Cellscript申請的Karikó、Weissman專利，也將在未來5年內(nèi)到期。業(yè)內(nèi)人士表示，盡管公司可以合理地為mRNA的特定序列(如刺突蛋白)或?qū)Ｓ械闹|(zhì)配方申請專利，這可能使在脂質(zhì)納米顆粒中傳遞mRNA的廣泛要求變得困難。Moderna是mRNA疫苗領(lǐng)域的主導(dǎo)公司，該公司在流感、巨細(xì)胞病毒和其他一系列傳染病的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性注射。該公司去年獲得了兩項(xiàng)專利，都涉及mRNA用于生產(chǎn)分泌蛋白的廣泛使用，但多位業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為這可能會具有挑戰(zhàn)性。位于加拿大卡爾加里的mRNA疫苗公司Providence Therapeutics的首席科學(xué)官Eric Marcusson說他們不認(rèn)為有很多東西可以申請專利，當(dāng)然也不可能強(qiáng)制執(zhí)行。
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